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(Last modification: 18. May 2010)
Sirtuine: Arrangement der Seiten
Sirtuin Aktivatoren Das meiste dieser Seite wurde aus einem excellenten Übersichtsartikel extrahiert: Alcaín and Villalba, 2009). Dazu kamen einige neuere Zitate und Kommentare.
Anmerkungen - Resveratrol ist das Haupt-Thema in einer anderen Seite (mehr...), und deshalb brauchen wir hier keine Besprechung der Struktur und Biosynthese, - Es gibt viel mehr Publikationen über Resveratrol-Effekte in in vitro Systemen, und sie implizieren wesentliche Rollen in vielen Aspekten von Stoffwechsel. Das ist hier nicht mein Thema; ich konzentriere mich im Wesentlichen auf die Untersuchungen mit ganzen Organismen, denn das ist was die meisten Leute interessiert, die Resveratrol einnehmen oder dies planen.
Wichtige Ergebnisse Eine Publikation von Howitz et al. (2003) war sicherlich eines der Schlüsselelemente in der Entwicklung der Resveratrol Story: Sie untersuchte die Fähigkeiten kleiner Naturstoffe in der Stimulierung von Sirtuin-Aktivitäten. Die Suche mit rekombinantem menschlichen SIRT1 führte zur Identifizierung mehrerer Moleküle, und Resveratrol war das mit der höchsten Aktivität. Andere, mit geringerer Aktivität, waren ein weiteres Stilben (Piceatannol), zwei Chalcone (Butein, Isoliquiritigenin), und zwei Flavonole (Fisetin und Quercetin) (siehe Fig. 1). Das rekombinante Sir2 Protein aus der Hefe wurde auch getestet, aber die Resultate waren ein wenig enttäuschend: Die Stimulierung von gerade mal etwa zweifach (aber schliesslich interessiert ja der Mensch, nicht die Hefe!) Gemessen wurde in diesen Testen die Deacetylierung acetylierter Peptide, welche an ein nicht-physiologisches fluoreszierendes Molekül gekoppelt waren. Es gibt begründete Zweifel daran, dass die Resveratrol-Effekte wirklich durch eine direkte Wirkung auf das Sirtuin zustande kamen: Mehr.... Die in vivo Wirkungen von Resveratrol auf Hefezellen waren beeindruckender: Resveratrol verlängerte die Lebensdauer um etwa 70%, und auch Fisetin und Butein zeigten signifikante Effekte: 55% und 31%. Was auch immer die Limitierungen solcher Experimente sind: Fast jedermann war wie hypnotisiert durch die Zunahme der Lebensdauer um 70%, und fing an zu rechnen, was dies für den Menschen bedeuten könnte. In den nächsten Jahren wurden ähnliche Resulte, also Lebensverlängerung durch Resveratrol, auch für andere Organismen beschrieben: die Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) und den Fadenwurm Caenorhabditis elegans (Wood et al., 2004; Viswanathan et al., 2005). Man sollte jedoch anmerken, dass die Ergebnisse mit beiden Organismen in Zweifel gezogen wurden (Bass et al., 2007; Pearson et al., 2008). Eine Studie zeigte sogar, dass Resveratrol das Leben eines Fisches verlängerte (Valenzano et al., 2006).
Natürliche SIRT1-Aktivatoren, und Links zu Seiten in meiner Website (Resveratrol, Quercetin, Isoliquiritigenin = 6'-Deoxychalcon) oder in Wikipedia (Piceatannol, Fisetin; beide Seiten sind leider nicht sehr informativ).
Der nächste wichtige Schritt war die Demonstration, dass Resveratrol die Gesundheit und das Überleben von Mäusen verbesserte, die auf einer "Hoch-Kalorien-Diät" gehalten wurden (Baur et al., 2006). Das Wichtige ist hier der Begriff "Hoch-Kalorien-Diät" und die möglichen Konsequenzen für den Menschen: Die Zahl der übergewichtigen und schwer fettleibigen Menschen nimmt kontinuierlich zu; anscheinend sind es bereits 2.1 Milliarden in der Welt, mit der Mehrzahl wohl in den westlichen Ländern. Dies wird als eines der wichtigsten Risikofaktoren für viele Krankheiten angesehen, z.B. Herzkrankheiten, Typ 2 Diabetes, und so weiter; das Ganze wird häufig als "metabolisches Syndrom" zusammengefasst. Der wichtigste Punkt in der Publikation: Sie zeigte, dass Resveratrol die Auswirkungen von übermässigem Essen verhindern konnte, dass es die physiologische Balance in Richtung einer Normal-Diät verschob, und dass es zu einer signifikanten Zunahme der Lebensdauer führte. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch von anderen berichtet (Lagouge et al., 2006). Im Zusammenhang mit diesen Experimenten wird die Resveratrol-Dosis häufig angesprochen: Für den Laien sieht sie furchtbar hoch aus, aber viele Leute wissen nicht, dass die Mengen pro Maus Kilogramm nicht einfach auf den Menschen extrapoliert werden können (mehr...). Neuere Arbeiten (Barger et al., 2008a) lassen auch vermuten, dass viel niedrigere Resveratrol Dosen ausreichend sein könnten, um die Gesundheits-Effekte zu erreichen, und dass sogar eine kurzzeitige Einnahme wenigstens teilweise die Wirkungen einer Niedrig-Kalorien-Diät erreichen kann (Barger et al., 2008b). Die Anwendung von Resveratrol (oder anderen Substanzen mit viel höherer Aktivität, s. unten) zur Behandlung der vielen Probleme des metabolischen Syndroms war eines der zentralen Themen in vielen Studien (siehe Alcain and Villalba, 2009 für eine ausführlichere Diskussion, Zitat am Ende dieser Seite). In diesem Zusammenhang stellen die Autoren fest (in freier Übersetzung): Es wird ausserordentlich schwierig sein, die Essgewohnheiten der Bevölkerung zu verändern ('modifying the dietary habits of populations will be extremely difficult'). Es ist deshalb vermutlich nur realistisch (wenn auch sicher nicht die beste Lösung), sich nach Nahrungsmittel-Ergänzungen umzusehen, welche die positiven Effekte einer Niedrig-Kalorien-Diät imitieren. Die klinischen Versuche zur Testung von Resveratrol bei Typ 2 Diabetes und anderen Krankheiten sollen kurz vor der Vollendung sein (November 2009). Der oben zitierte Übersichtsartikel gibt auch Informationen über einige Firmen, ihre Resveratrol-Präparate (z.B. SRT501, Longevinex, Resvida), und die Nummern der Patente.
Es gibt einige bedenkenswerte Punkte bei der Anwendung von Resveratrol beim Menschen
Sehen Sie sich auch einen Kommentar auf der generellen Sirtuin-Seite an: Mehr... , und in der Seite über Sirtuin-Inhibitoren (mehr...)
Synthetische Sirtuin-Aktivatoren
Die unzureichende Bioverfügbarkeit von Resveratrol, seine rasche Metabolisierung, und die Vielzahl seiner Interaktionen mit verschiedenen Zielorten sind unerwünschte Eigenschaften für ein Medikament ("dirty" Molekül für die pharmazeutische Industrie). Es ist deshalb von beträchtlichem Interesse, andere Moleküle mit der gleichen Wirkung, aber höherer Bioverfügbarkeit, Spezifität, und noch stärkerer Potenz zu finden. Mehrere Firmen haben danach gesucht. Eine fand mehrere Quinoxalin-Derivate mit solchen Aktivitäten (Nayagam et al. 2006), aber darauf soll hier nicht detailliert eingegangen werden, da es anscheinend bisher keine detaillierteren Untersuchungen an Tieren gibt.
Eine andere Firma (Sirtris
Pharmaceuticals) ist offensichtlich schon viel weiter. Die Suchprogramme
identifizierten eine Reihe von vielversprechenden Substanzen (Milne
et al., 2007), und einige werden in Fig. 2 gezeigt. Besondes SRT1720
erschien interessant, da es bis zu 1000-fach aktiver als SRT501 in in
vitro Testen war (SRT501 ist das Resveratrol-Präparat der Firma), und die
Experimente mit Mäusen waren auch erfolgreich. Neuere Studien (Feige
et al., 2008;
Smith
et al., 2009) zeigten, dass nicht nur SRT501, sondern auch SRT1720 eine
Wirkung wie eine Niedrig-Kalorien-Diät hatte. Klinische Versuche am Menschen
werden zur Zeit durchgeführt (Oktober 2009), und man darf auf die Ergebnisse
gespannt sein.
Synthetische SIRT1-Aktivatoren
Neuere SIRT1-Aktivatoren (Bemis et al., 2009)
Schlussfolgerungen
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