(Last modification:
22. November 2009)
Sirtuine:
Arrangement der Seiten
Sirtuin-Inhibitoren
Anmerkung:
Der grösste Teil dieser Seite ist ein Extrakt eines excellenten
Übersichtsartikel:
Alcaín and Villalba,
2009); dazu kamen ein paar neuere Zitate. Sehen Sie sich auch den Review von
Grubisha
et al., 2005 an.
Einführende Anmerkung
Nach all den guten Wirkungen von Sirtuin-Aktivierung (mehr...): Warum sollte jemand an
dem Gegenteil interessiert sein, d.h.
an der Blockierung der tollen Wirkung von Resveratrol und anderen Aktivatoren?
Wie meist, jedoch, sind die Dinge nicht so einfach, und Sirtuin-Aktivierung
könnte einige sehr unerwünschte Wirkungen haben. Zum Verständnis dieser
Feststellung müssen wir uns als Beipiele wenigstens einige Eigenschaften von Sirtuinen etwas genauer
ansehen (dies kann nur eine Auswahl sein; es gibt sicher mehr Beispiele!). Der Focus ist hier auf menschliches SIRT1 und SIRT2, weil dies
die bevorzugten Angriffstellen für Aktivatoren und Inhibitoren sind, und viele wirken auf beide. Wenn Sie sich die wenigen hier besprochenen
Einzelheiten ersparen wollen, können Sie sich die Schlussfolgerungen direkt
ansehen:
Mehr...
-
SIRT1
Neben all den guten Effekten hat SIRT1 mindestens eine Eigenschaft mit einem
Januskopf, d.h. sie kann gut oder schlecht sein. Das ist die SIRT1
katalysierte Deacetylierung des Tumor-Suppressor-Proteins p53, die zur
Inaktivierung von p53 führt (Vaziri
et al., 2001). Das ist gut für normale Zellen, weil es das Überleben in
schwierigen Situationen verbessert und die Lebensdauer erhöht. Für
Tumorzellen ist gerade das nicht erwünscht: Es könnte das Überleben und die
Vermehrung dieser Zellen fördern.
Tatsächlich ist SIRT1 in den meisten Krebszellen aktiver als in
Normalzellen, z.B. in menschlichem Lungenkrebs,
Prostata-Krebs, Leukämie, in Krebszell-Linien, und in Gewebeproben aus
Dickdarm-Krebsen (zusammengefasst in
Ashraf
et al., 2006;
Lim, 2006;
Stünkel et al., 2007;
Fraga and
Esteller, 2007;
Jung-Hynes et al., 2009).
Eine Re-Aktivierung von p53, d.h. eine Hemmung von SIRT1 anstatt einer
Stimulierung, könnte eine starke
Apoptose in Tumorzellen auslösen, und damit
zur Eliminierung von Tumoren beitragen.
-
SIRT2
Dieses Protein ist vorwiegend im Cytoplasma lokalisiert, mit der höchsten
Expression im Gehirn. Es ist an
Microtubuli gebunden, deacetyliert Tubulin (North
et al., 2003) und spielt eine Rolle im Zell-Zyklus (Inoue
et al., 2007). Ausserdem sind p53 und die Histone H3 und H4 ebenfalls
Substrate von SIRT2. Das lässt weitere Rollen vermuten (Heltweg
et al., 2006), und so könnte potentiell die Aktivierung von SIRT2
genauso wenig wünschenswert sein wie die von SIRT1. Aber es gibt auch andere
Seiten: SIRT2 deacetyliert auch den Transkriptions-Regulator FOXO3a (Wang
et al., 2007), und das aktiviert ihn. Eine Konsequenz davon ist, dass
Apoptose unter starkem Stress gefördert wird. Wegen dieser Aktivitäten ist
SIRT2 potentiell ein Tumor-Suppressor. Tatsächlich ist es so, dass SIRT2 in
einer grossen Zahl von Gehirn-Tumoren sehr stark reduziert ist (Voelter-Mahlknecht
et al., 2005). Also wieder: Änderungen der SIRT2-Aktivitäten können wünschenswerte und weniger
wünschenswerte Wirkungen haben.
Siehe auch die interessanten Artikel von
Garske et al., 2007 und
Jing et
al., 2007, die sich unter anderem mit der Komplexität der
SIRT2-Funktionen beschäftigen.
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Das Folgende ist
eine kurze Besprechung einiger Inhibitoren
Anmerkung: Die Liste ist
sicher
nicht auf dem Laufenden, und es gibt bei vielen der Inhibitoren wesentlich mehr
Publikationen; dies hier ist eine Selektion.
Die Formeln
der Moleküle sind in Fig. 1
-
Splitomycin
und Derivate
Splitomycin wurde bei einer Suche nach Inhibitoren des Hefe Sir2 entdeckt (Bedalov
et al., 2001;
Hirao et
al., 2003;
Posakony et al., 2004),
aber es war nicht sehr aktiv mit menschlichen Sirtuinen. Eine Reihe von
stärkeren Derivaten wurden entwickelt; einige waren sehr effektiv, und sie
zeigten eine Korrelation zwischen Hemmung der Enzymaktivität und
Anti-Tumor-Wirkung (Neugebauer
et al., 2008). HR73 ist ein Derivat welches menschliches SIRT1
hemmt. Diese Hemmung der SIRT1 Deacetylase-Aktivität hemmt die
Deacetylierung des Proteins Tat (Trans-Activator
of Transcription), welches in seiner deacetylierten Form zu einer
enormen Steigerung der Transkription aller Gene des integrierten HIV
Provirus führt. Eine Reduktion der Tat-Aktivität als Konsequenz einer
SIRT1-Hemmung könnte also möglicherweise zur Behandlung von HIV Infektionen
verwendet werden (Pagans
et al., 2005). Spätere Arbeiten kamen jedoch zu anderen
Schlussfolgerungen: Sie beschrieben, dass eine Aktivierung von SIRT1, z.B.
durch Resveratrol, die Tat-induzierte HIV-1 Transaktivierung hemmte (Zhang
et al.,
2009a,
2009b),
und das ist genau das Gegenteil. Was auch immer letztendlich anwendbar ist:
Es ist auch hier offensichtlich, dass die Signaltransduktionswege viel
komplizierter sind als bisher gedacht, und dass die Verwendung verschiedener
Modellsysteme zu widersprüchlichen Ergebnissen führen kann.
-
Sirtinol
Diese Substanz hemmte Hefe Sir2 und menschliches SIRT2 in vitro; sie ist
wahrscheinlich ein genereller Hemmer der Deacetylase-Aktivitäten der
Sirtuine. Der 2-Hydroxy-1-Napthol-Anteil (blau in Fig. 1)
des Moleküls ist der entscheidende Faktor für die Aktivität, und diese
Substanzen sind eine neue Klasse von SIRT-Inhibitoren (Grozinger
et al., 2001). Sirtinol stoppte das Wachstum von menschlichen
Brustkrebszellen und Lungenkrebszellen (Ota et al., 2005),
und Prostata-Krebszellen (Jung-Hynes
et al., 2009), und es hatte eine hemmende Wirkung auf Antigen-induzierte
Luftwegs-Entzündungen und Überreaktionen (Kim
et al., 2009). Ausserdem schützte es gegen bestimmte Muskeldystrophien (Catoire
et al., 2008). Noch wirksamere Analoge wurden entwickelt (Mai et al.,
2005). Wie bereits oben angemerkt: SIRT1 ist hochaktiv in den meisten
Krebszellen (s. oben), und deshalb könnten solche
Inhibitoren nützlich sein.
Eine weitere unerwartete Anwendung könnte die Verhinderung oder Behandlung
von Leishmaniase
sein, speziell in Patienten mit reduzierter Immun-Abwehr (Vergnes
et al., 2005;
Tavares et al., 2008).
Eine Bemerkung über Sirtuine in Pflanzen:
Die Experimente von Grozinger et al.
(2001) untersuchten auch die Wirkung von Sirtinol auf die Entwicklung
von Arabidopsis thaliana Keimlingen. Das schien interessant, da
Pflanzen Sirtuin-verwandte Proteine enthalten (Pandey
et al., 2002), und es war eine attraktive Möglichkeit, dass sie ähnliche
Funktionen wie in anderen Organismen haben. Die Ergebnisse zeigten
tatsächlich einige Auxin-ähnliche Effekte, und es schien möglich, dass
Sirtuine an Aspekten von Auxin-Wirkung/Kontrolle beteiligt sind. Spätere
Untersuchungen zeigten jedoch, dass die Sirtinol-Wirkungen
höchstwahrscheinlich nichts mit Sirtuinen zu tun haben: Sorgfältige Analysen
zeigten, dass das Sirtinol in Pflanzen zu
2-Hydroxy-1-Naphthaldehyd und
2-Hydroxy-1-Naphthoesäure abgebaut wurde, und beides sind Auxin-Analoge,
welche Auxin-kontrollierte Entwicklungen auslösen können (Dai
et al., 2005).
-
AGK2
Die Anwendung dieses SIRT2-Inhibitors bewirkte, zumindest in einem
Zellkultur-Modell und in einem Drosophila-Modell, eine Besserung bei der
Bildung von
Alpha-Synuclein Fibrillen, wie sie charakteristisch für
neurodegenerative Krankheiten sind, z.B.
Parkinson-Krankheit (Outeiro
et al., 2007). AGK2 wurde auch in neueren Arbeiten als Sirtuin-Inhibitor
angewendet (Giammona
et al., 2009).
-
Tenovin
Lain et al.
(2008) untersuchten 30,000 kleine Moleküle auf ihre Fähigkeit, p53 zu
aktivieren, und heraus kamen dabei zwei Substanzen, die sich als
SIRT1-Inhibitoren herausstellten. Sie reduzierten Tumor-Wachstum in vitro
in micromolaren Konzentrationen, und verzögerten Tumor-Wachstum in vivo,
auch wenn sie allein eingesetzt wurden. Tenovin-6 war ein bisschen
effektiver als Tenovin-1. Sehen Sie sich auch die Kommentare von
Brooks
und Gu (2008) an.
-
Gambinol
Heltweg et al. (2006) identifizierten
und characterisierten diese interessante Substanz, welche den gleichen
2-Hydroxy-1-Napthol-Kern
hat wie Sirtinol, Splitomycin,
HR73, und Salermid (auch in Fig. 1, und im nächsten Absatz beschrieben). Sie
hemmt die Deacetylase-Aktivität von menschlichem SIRT1 und SIRT2, und war am
aktivsten mit
Burkitt-Lymphom
Zell-Linien. Neuere Arbeiten beschrieben Modifikationen des Grundgerüstes,
die zu höherer Aktivität und veränderter Selektivität führten (Medda
et al., 2009).
-
Salermid
Diese Substanz wurde erst kürzlich beschrieben (Lara
et al., 2009). Sie war ein sehr wirksamer Inhibitor von SIRT1 und SIRT2
in vitro, in viel niedrigeren Konzentrationen als Sirtinol. Sie wurde
von Mäusen sehr gut in Konzentrationen bis zu 0.1 mM vertragen. Salermid
induzierte Apoptose in Krebs, aber nicht in normalen Zellen.
Interessanterweise war die Wirkung unabhängig von p53. Der Mechanismus
verlief anscheinend über eine SRT1-katalysierte Deacetylierung von K16H4 (= Lysin
16 in Histon 4); dies führte zu einer Re-Aktivierung von pro-apoptotischen
Genen, die typischerweise in Krebszellen reprimiert sind.
Fig. 1.
Strukturen
einiger Sirtuin-Inhibitoren.
Blau: Der 2-Hydroxy-1-Naphtol Teil, der
mehreren Inhibitoren gemeinsam ist.
Abbildung von Alcain and Villalba, 2009, modifiziert und vereinfacht.
Diese kurze Übersicht deckt nicht alle beschriebenen Inhibitoren ab, z.B. die
Thiobarbiturate und einige andere (siehe Alcain und Villalba, 2009, Zitat am
Ende der Seite, für die Einzelheiten.
Schlussfolgerung
Ich gebe zu, dass ich ein wenig schockiert war nach dem Studium dieser
Publikationen: Mir war nicht klar, dass Sirtuin-Aktivatoren möglicherweise eine
stimulierende Wirkung auf Krebs und Tumorwachstum haben. Die meiste Literatur
über Resveratrol beschäftigt sich mit seinen guten Wirkungen.
Die Veröffentlichung von
Jang et al.
(1997) über die Krebsverhinderungen/Kuren durch Resveratrol war sicherlich
einer der bedeutendsten Anstösse. Darauf folgten eine Vielzahl von
optimistischen Publikationen, und einige Jahre später die Identifizierung von
Sirtuinen als wichtige Ziele von Resveratrol.
Man hat manchmal den Eindruck, dass manche der
Arbeiten entweder nichts über die möglichen Nebeneffekte wissen (oder vielleicht
wissen wollen?).
Wie auch immer, mein Rat ist: Wenn Sie daran denken, Resveratrol regelmässig zu
nehmen (oder es bereits tun), dann wäre es sicher nicht schlecht, mit Ihrem Arzt
darüber zu sprechen (in der Hoffnung, dass er sich mit der komplexen Thematik
einigermassen auskennt).
Das sollten Sie auf jeden Fall tun, wenn Krebs/Tumore in Ihrer Familie bereits
aufgetreten sind, oder wenn Sie bereits in etwas fortgeschrittenem Alter sind.
Wer kann schon sicher sein, dass er nicht bereits solche Zellen in seinem Körper
hat?
Sehen
Sie auch den Kommentar in der Seite über Sirtuine an (mehr...),
und Überlegungen zur Anwendung von Resveratrol beim Menschen (mehr...).
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Zitat
-
Alcain, F. J., Villalba, J. M., 2009b. Sirtuin
inhibitors. Expert Opinion on Therapeutic Patents 19, 283-294.
BACKGROUND: The sirtuin family of deacetylase enzymes comprises seven
proteins (SIRT1-7) that are dependent on NAD+ for their activity.
Three proteins are located in the nucleus, three in the mitochondria and
only one is predominantly cytoplasmic. Caloric restriction and oxidative
stress generally up-regulate their expression. SIRT1, the orthologue of
yeast Sir2, is the mammalian sirtuin that has been most extensively studied
to date. Among other targets, SIRT1 down-regulates the activity of the
nuclear transcription factor p53, being this related with an increase in
lifespan and cell survival associated to stress resistance.
OBJECTIVE: Because sirtuin modulation could have beneficial effects
on several human diseases, there is a growing interest in the discovery and
development of small molecules that modify its activity. This review will be
focused on sirtuin inhibitors.
CONCLUSIONS: Several specific inhibitors of SIRT1 have been described.
These compounds could be mainly useful for the treatment of cancers by
increasing p53 activity that stops the formation of tumours and induces
apoptosis. A p53-independent massive induction of apoptosis has been also
described for one inhibitor. In addition, a potent and selective SIRT2
inhibitor that ameliorates the alpha-synuclein fibril formation in Parkinson
disease has been proposed to treat this kind of neurodegenerative disease.
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File History:
-
22.11.2009: Update on a
few links, and sirtinol action in plants: more...
-
21.11.2009: Deutsche
Version
-
03.11.2009: Design of
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